본 연구실은 과거 약 10여년간 해양오염물질이 해양생물에 미치는 영향을 연구하여 왔다. 해양식물, 무척추동물 및 어류 등을 대상으로 해양오염물질에 대한 생물독성을 평가하기 위하여 단백질, 지질 및 유전자 수준에서의 다양한 바이오마커를 개발한 바 있다. 

최근에는 미국의 오하이오 주립대에 있는 Susan W. Fisher 교수의 연구실로 1년간 연구연가를 다녀오면서 트리클로산(triclosan)과 호메시스(hormesis)라고 하는 키워드를 접하게 되었다. 트리클로산은 전세계적으로 30년이상 널리 사용되는 항균제이며, 호메시스는 저농도의 오염물질에 노출된 생물의 반응은 고농도에서의 생물반응과는 반대로 일어난다는 개념이다. 

본 연구실은 두가지 키워드를 활용하여 연구과제(트리클로산의 해양환경독성평가를 위한 분자바이오마커 개발 및 트리클로산의 호메시스에 관한 연구. 한국연구재단)를 개발하였으며, 2009년부터 5월 부터 2년간 연구를 수행하고 있다. 두 가지 개념이 모두 해양생물독성평가 분야에 있어서 향 후 중요한 키워드로 적용가능할 것으로 예상되며, 특히 호메시스는 해양생명공학분야에의 적용도 가능할 것으로 판단되어 이 지면을 통해 소개하고자 한다. 


트리클로산(Triclosan)   

트리클로산은 최근에 환경독성학에서 관심의 초점이 되고 있는 이머징 오염물질(emerging pollutants, EPs) 중 의약품 및 개인관리용품(parmaceuticals and personal care products, PPCPs)에 속해 있는 화학물질이다. 현재 미국에는 85,000 종류 이상의 화학물질이 상업적으로 사용되고 있으며, 그 중 약 2,500 종류 이상의 화학물질이 연간 백만파운드 이상 대량생산되고 있다. 대량생산되고 있는 화학물질 중 45% 정도는 인간이나 생물에 대한 적절한 독성학적 연구가 되고 있지 않은 실정이다. 게다가 매년 2,000종, 하루에 7종 이상의 화학물질이 새로이 상업적으로 개발되고 있다. 이렇듯 새로이 개발되어 사용되고 있는 화학물질을 EPs라고 하며, 현재 수질평가에 적용되지 않고, 이제까지 연구되지 않았으나, 환경생태계나 인간의 건강과 안전성에 잠재적으로 위협이 될 수 있는 화합물로 정의된다. 


EPs가 환경으로 들어가는 방법은 사용되거나 적용되는 방법에 따라 다르지만 대부분의 EPs는 인간의 사용결과 만들어진 것이므로 대부분 하수처리장으로 모이게 된다. 일단 EPs가 환경으로 배출되면 EP는 생분해, 화학적 및 광화학적 분해를 거쳐 제거된다. EPs는 지하수, 지표수 또는 퇴적물 등 환경이나 하수처리장 또는 식수공장 같은 곳에 모이게 되는데, EPs가 존재하는 곳에 따라 다른 과정을 거치게 되어 지역에 따라 다른 부산물이 생기게 된다. 예를 들어 어떤 오염물질의 유도체는 더 지속적으로 존재하고, 더 독성이 강하게 되는 경우가 있다. 이러한 EPs 등을 분석하기 위해서는 LC-MS. GS-MS, UPLC-MS, IT-MS, ToF-MS 등 고가의 장비가 요구되고, 분석을 위한 경비 및 인력이 많이 필요하게 된다. 

EPs는 전세계적으로 최근에 주목을 받고 있는 화학물질로써 우리나라도 EPs의 분석을 위한 다양한 준비가 이루어지고 있다. 최근의 보고에 의하면 우리나라 시화호의 EPs 농도는 다른 나라에 비교해서도 높은 수준을 보이고 있어 이들의 독성평가 및 사용량 조절 등에 관하여 연구가 시작되어야 함을 의미하고 있다. 이들에 대한 독성평가는 아직까지 전세계적으로 시작단계이긴 하지만, 다양한 바이오마커 등을 활용한 연구들이 보고되고 있고, 최근에 새로운 바이오마커 개발에 적용되고 있는 유전체학, 단백질체학 등의 적용이 EPs의 평가를 위한 바이오마커 개발에 좋은 tools를 제공해 줄수 있을 것으로 평가된다. 

PPCPs는 기본적으로 인간이나 동물에 의해 소비되는 상업용 의약품 및 개인관리용품을 통칭하는 것으로써, 인간이나 동물의 폐기물로 배출되거나, 우리 몸에서 씻겨나가거나, 하수도를 통해 환경으로 배출되어 환경에 영향을 미치게 된다. 많은 PPCPs가 지속성 화학물질이며, 몸에서 나가거나 쓰레기 매립장이나 하천으로 배출된 후에도 생물학적으로 활성을 가지고 있다. 병원, 의사사무실, 가축병원, 농장, 목장 및 일반가정에서 PPCPs는 지속적으로 배출되며, 잠재적인 생태학적 및 환경학적 영향 때문에 관심을 받고 있다. PPCPs는 극히 낮은 농도에서도 활성을 나타낼 수 있고, 많은 양이 널리 퍼지거나 지속적으로 배출되기도 하고, 섞였을 때 예상치 못한 생화학적 상호작용을 일으키기도 하고, 먹이사슬내에서 농축되기도 하며, 특히 수생생물에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 

                                                  * 이머징 오염물질, 의약품 및 개인관리용품의 예

트리클로산[5-chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)-phenol]은 다양한 활용 범위를 가진 항균 및 살균제로써 우리가 사용하는 많은 물품 및 전문적인 건강관리용품으로 지난 30년간 널리 사용되고 있다. 트리클로산은 비누, 샤워젤, 방취 비누, 핸드로션 및 크림, 치약, 구강청결제, 겨드랑이 탈취제 등 건강 관리용품 뿐만 아니라, 컴퓨터 키보드, 장난감, 의복, 치약, 매트리스, 도마 등에도 첨가되어 있다. 개인 위생용품에서의 트리클로산의 농도는 보통 0.1-0.3% 정도인데, 우리주변 어디에서나 사용되고, 높은 농도로 사용되면 환경에서 트리클로산의 작용대상인 세균 뿐만 아니라 대상이 되지 않는 생물 및 인간에게 까지 영향을 미칠 수 있게 된다는 점에서 주목받고 있다.

트리클로산은 FabI에 의해 암호화되는 bacterial enoyl-acyl carrier-protein reductase (ENR)에 결합하여 NAD+의 결합을 유도하게 되고, 형성된 트리클로산-ENR-NAD+ 복합체는 지방산 합성에 참여할 수 없게 함으로써 박테리아의 세포막 형성과 생식에 필수적인 지방산 합성을 저해하여 항균작용을 나타내게 된다. 트리클로산은 200℃에서 2시간 이상 견딜 정도로 안정한 화학물질이며, logKow 값이 4.8로 친소수성이기 때문에, 생물농축의 가능성이 높아 먹이사슬을 통한 상위수준의 생물군 뿐만 아니라 이를 섭취하는 인간에게 영향을 미칠 수 있는 화합물이다. 

트리클로산의 항박테리아 작용기작

현재 덴마크에서는 치약이나 비누, 방향제 등에 첨가되는 트리클로산의 소비를 줄이려는 노력이 진행되고 있고, 유럽연합(EU) 산하의 실무그룹은 트리클로산을 환경에 대한 유해성분으로 분류하고 있다. 미국 캘리포니아대학 연구팀에 따르면 사람들이 사용하는 많은 피부관리 물품 뿐만 아니라 항균관련 제품에 다량 포함되어 있는 트리클로산이 실제로는 트리클로산이 함유되어 있지 않은 제품들에 비해 크게 좋지 않을 뿐 아니라 심지어 인체에 해로울 수 있는 것으로 보고하였다. 

특히 일본의 화학물질문제시민연구회 (http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico)에 따르면 조사된 제대혈의 47%, 6세 이상의 미국인의 소변 중 75% 및 모유의 97%에서 트리클로산이 검출된다고 하는 보고를 인용하여 트리클로산의 인체유해 가능성에 대해 경고하고 있다. 또한 강이나 하천에서 58%에 검출되었고, 치약의 7%와 액체비누 43%에서 트리클로산이 검출되었지만, 수돗물이나 음식물에서의 트리클로산의 함량 및 치약과 액체비누를 제외한 다른 개인관리용품에서의 트리클로산 함량을 확인할 수가 없는 이유는 트리클로산을 분석하거나 표기 또는 등록할 아무런 법적 이유가 없기 때문인 것으로 분석하였다.  

 트리클로산은 수돗물에 함유되어 있는 염소와 반응하여 클로로포름 및 다이옥신으로 변형되어 발암, 내분비계장애 등 더 큰 독성을 유발하기도 하며, 유도체인 메틸트리클로산은 트리클로산보다 더 생물분해에 안정하여 지속적으로 수생생물에 독성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 트리클로산의 다량 이용과 광분해산물 및 염소와의 반응산물 등에 관한 연구보고가 증가하게 되면서 트리클로산에 의한 시험생물 뿐만 아니라 인간에 대한 단기 및 장기독성 연구가 최근에 활발하게 이루어지고 있으나, 독성평가를 위한 바이오마커의 개발 수준에 머물고 있으며, 특히 트리클로산의 최종 집결지인 해양생태계에 서식하고 있는 해양생물에 대한 연구는 거의 보고되고 있지 않은 실정이다 

 
수돗물 및 태양광 하에서의 트리클로산 유도체 형성 

트리클로산 및 그 유도체의 독성에 관하여는 단기독성, 장기독성, 돌연변이, 생식 저해 및 기형발생 등에 관하여 연구되고 있으며, 특히 체내 생식호르몬의 활성의 파괴 및 세포내 세포전달 과정의 저해작용 등이 잘 알려져 있다. 그러니 수생생물 특히 해양생물에 대한 트리클로산의 독성 연구는 미세조류의 성장억제 및 무척추동물의 내분비계장애 등에 관한 초보적인 연구가 수행되고 있을 뿐, 아직까지 트리클로산 반응 바이오마커 개발 등에 관한 연구가 시작단계에 있는 실정이다.

호메시스 (Hormesis) 

호메시스라고 하는 용어는 2008년에 Edward J. Calabrese가 발표한 논문(Hormesis: why it is important to toxicology and toxicologist. 2008. Environ. Toxicol. Chem.)에서 처음으로 접하게 되었다. 일반적으로 생물이 오염물질에 노출되었을 때 역가가 없는 반응(A)과 일정한 농도 이하(저농도)까지는 반응이 나타나지 않고, 일정한 농도 이상(고농도)에서 반응을 나타내는 역가반응(B)이 대부분의 노출반응 결과로 제시된다. 그러나 역가 이하의 농도에서는 반응이 없을 것으로 생각되었던 부분에서 고농도에서의 반응과 반대의 반응을 보인다고 하는 것이 호메시스 개념이며(C), 많은 연구자들이 간과하고 지나쳤던 부분이기도 하다. 

  
일반적인 반응 모델(A 및 B)과 호메시스 모델(C)

호메시스의 정의는 고농도에서 저해반응을 일으키는 화학물질이 저농도에서는 촉진반응을 보이는 현상이다. 호메시스는 직접촉진(direct stimulation) 또는 과보상(overcompensation) 과정을 통해 저농도에 노출되었을 때는 고농도에서의 악영향과는 반대로 생물에 유익한 결과를 얻을 수 있게 해 준다.  

호메시스 개념은 역사적으로는 1600년대 Paracelsus라고 하는 학자에 의해 제안된 “독성이 없다는 것이 무엇인가?, 모든 것은 독성을 가지고 있고, 독성을 가지지 않는 것은 아무것도 없다” 라는 말에서 유래 되었다. 1880년대 독일 Greifswald 대학의 약대교수인 Hugo Schulz에 의해 호메시스 개념이 최초로 제안되었으며, 1943년에 Idaho 대학의 대학원생인 Chester Southam에 의해 호메시스라고 하는 용어가 최초로 사용되었다. 그 후 호메시스 현상을 설명하는 유사한 용어로는 biphasic, nonmonotonic, bell-shaped, U-shaped, inverted U-shaped, J-shaped, overshoot, rebound effect, bitonic, functional antagonism, preconditioning, and adaptive response 등이 혼용되어 사용되고 있다. 

호메시스는 1998년 메사츄세츠 대학의 E.J Calabrese 교수와 동료인 L. Baldwin은 Biosis, Medicine, Chemical abstracts 등과 같은 데이터베이스에서 호메시스를 키워드로 사용하여 분석한 결과 다양한 화학물질, 다양한 생물체, 다양한 endpoints 등을 나타내는 hormetic response 현상을 알아냈고, 이를 논문(Hormesis as a biological hypothesis, 1998. Environmental Health Perspectives)으로 발표하였다. 그 후 호메시스는 2003-2004년 Science, Nature 및 The Wall Street Journal 등 많은 세계적인 잡지에 ‘A little poison can be good for you' 라고 하는 내용으로 소개되면서 집중적인 주목을 받기 시작하였다.


그러나 호메시스 반응에 대한 반론도 적지 않게 보고되고 있다. 독일 Munster 대학의 방사선 생물학 교수인 Wolfgang Kohnlein 박사와 미국 포틀랜드 주립대학교의 R.H. Nussbaum 등은 “아무리 적은 농도라도 안전한 약물은 없고, 안전한 dose rate도 없으며, 안전한 역가치도 없다” 고 설명하고 있다. 특히 ‘Our Stolen Future’ 잡지의 편집자이자 출판자인 J.P. Myers 박사는 “저농도의 약물에서의 영향은 고농도의 약물에서 나타난 것과는 전혀 다른 결과를 가져올 수 있다” 고 설명하면서 호메시스의 기본 개념인 고농도 약물의 영향과 저농도 약물의 영향이 반대로 나타난다는 것을 부인한 바 있다. 
호메시스 또는 호메시스 반응은 1998년 이후 약 10년 이상 집중적인 스포트라이트를 받으면서 많은 지지연구 및 반론 연구 등이 보고되고 있지만, 아직도 환경독성학분야에서는 논쟁거리가 많은 개념이다. 대부분 실험실 시험생물 및 인간에 대한 연구가 주로 보고되고 있을 뿐 환경독성에 적용한 사례는 많지 않으며, 특히 해양생물을 대상으로 수행한 연구는 거의 찾아보기 어려운 실정이다. 대부분의 오염물질이 해양으로 배출되면서 저농도가 되는 점을 상기해 보면 저농도의 오염물질에 의한 해양생물의 독성평가 연구는 해양생물의 건강성 평가 및 수질관리 정책수립을 위해서 반드시 수행되어야 할 연구분야이다.


전술한 바와 같이 트리클로산을 비롯한 많은 이머징 오염물질 및 저농도 반응에 초점을 맞춘 호메시스는 최근에 주목을 받기 시작하고 있으며, 특히 환경독성학 분야에 있어서는 아직까지 시작단계에 있는 연구분야이다. 이러한 시점에 한국연구재단으로부터 연구비를 지원받게 된 점은 다행스러운 일이며, 이 지면을 통해 재단 및 재단 관계자께 감사의 말씀을 드리고자 한다. 본 연구실에서는 ‘트리클로산의 해양환경독성평가를 위한 분자바이오마커 개발 및 트리클로산의 호메시스에 관한 연구’ 과제를 통하여 트리클로산에 의한 해양생물의 영향을 분석하고, 독성평가를 위한 유전체 및 지질체 바이오마커를 개발하고 있다. 또한 저농도 트리클로산에 의한 해양생물의 호메시스 반응을 조사하여 환경독성학 분야로의 호메시스 접목을 시도하고 있다. 본 연구과제의 성공적인 수행을 기원하며 이머징 오염물질과 호메시스개념이 환경독성학의 새로운 분야로 발전되기를 기원한다. 

2009-09-14