과학의 종합 예술! 신약 소재 개발, 성공을 이야기하다.

- 고래 유전체로 비알콜성 지방간 치료 신약 소재 개발 -

사진1: 임형순 책임연구원, 이정현 책임연구원

해양단백질 기반 바이오 메티컬 소재 개발(한국해양과학기술원 이정현 박사팀) 사업에서 이화여자대학교 연구팀(차선신 박사)과 함께 고래의 유전 정보와 단백질 구조를 이용해 비알콜성 지방간염(음주 이력이 없음에도 불구하고 간에 중성지방이 축적되며 간경화, 간 경변 등으로 진행되는 대사질환) 치료 효능이 있는 단백질 소재 개발에 성공하였다. 과학이 종합 예술이라고 불리는 신약 소재 개발에 성공, 기술 이전을 완료한 이정현 책임연구원, 임형순 책임연구원 두 사람을 만나보았다.

고래 유전체 연구의 시작

본 인터뷰를 시작하기 전 가장 먼저 든 의문은 ‘왜 고래인가?’였다. 많고 많은 해양생명체 중에서 왜 하필 고래의 유전체로 연구를 시작하게 되었을까 하는 의문이 들었다. 생명체의 근원은 해양에서 시작되어 육지로 이동한 것이 당연한 이치인데, 포유류인 고래는 어떻게 육지에서 바다로 진화 과정으로 거쳐 이동하게 되었을까? 그리고 고래가 어떻게 바다에 유전체 수준에서 적응했는지를 알면 많은 정보를 알 수 있지 않을까 하는 생각에서 기인했다고 한다. 이 연구는 2013년 해양생명체 중 인간과 같은 포유류인 고래의 유전체적 특성을 세계 최초로 파악하는 데 성공한 것부터 시작했다. “밍크고래 유전체와 고래목의 수상생활 적응(Minke whale genome and aquatic adaptation in cetaceans)”이라는 제목으로 네이처 제네틱스(Nature Genetics)에 게재되었다. 밍크고래는 수염고래 중 개체 수가 가장 많은 종으로서, 국내 동해 근해를 중심으로 1년에 80~100마리 정도 혼획된다. 고래의 유전체 특성을 파악한 것으로 고래의 저산소, 해수 환경 등에 관한 해양적응 기작을 유전자 수준에서 이해함으로써, 인간의 저산소증과 관련된 암, 심혈관질환, 퇴행성 신경질환 등 질병 연구에 기여할 수 있을 것으로 기대하였다.

그림1: 고래 유전체를 활용한 질병 치료연구

사진2: 이정현 책임연구원이 연구 분야와 목표에 대해 설명하고 있다.

사진3: 고래 유전자 연구에 대해 설명하는 임형순 책임연구원

미션, 혼획된 고래를 찾아라!

이번 연구는 한두 해 고생해서 얻은 결과가 아니다. 연구의 기초부터 단백질 후보 물질에 대한 분석, 구조에 대한 이해 등 모든 면에서 차곡차곡 데이터를 쌓아왔기 때문에 가능했다. 이번 연구도 그 과정을 거쳤다. 고래의 유전체 특성을 파악하기 위해서 가장 먼저 한 일은 고래 생체 시료를 찾는 일이었다. 일단 고래 시료가 있어야 유전체 연구를 하든지 말든지 할 일이었다. 하지만 알다시피 우리나라는 포경이 금지된 나라이다. 고래의 시료를 구하기 위해 임형순 책임연구원이 많은 고생을 했다며 이정현 책임연구원이 웃으며 말했다.

해경에 협조 공문을 보내고, 수협에 찾아가 고래가 혼획되면 연락 달라 일일이 설명을 하고 연구를 하기 위해선 발로 뛰어야 했다. 거기서 더 나아가 우리나라에 몇 없는 고래 해체 전문가를 수소문해 혼획되어 해체가 필요한 고래가 생겼다는 연락이 오면 꼭 알려 달라, 부탁하기도 했다. 그렇게 어렵게 시료를 채취할 수 있었다. 제일 좋은 시료는 혈액이지만 혈액 DNA는 분해가 되기 때문에 혈액을 채취하고 난 뒤에는 속도전이 필요했다. 그러나 고래 사체가 부두에 와서 검경의 조사 이후에나 시료 채취를 할 수 있었기 때문에 혈액으로 실험은 하는 것은 좋은 결과를 얻지 못하고 다른 부위의 시료를 사용 할 수밖에 없었다. 게다가 연구를 위해서는 밍크고래뿐만 아니라 비교군 역시 필요하기 때문에, 미국에 다른 종류의 고래 DNA 시료도 요청했다. 멸종위기종의 고래 DNA이었기 때문에 허가 절차와 시간이 오래 걸렸지만, 다국적 팀을 꾸려 어렵게 시료를 확보하여 신속히 고래 유전체 분석에 돌입할 수 있었다.

생체 단백질 ‘섬유아세포 성장인자’

사람이나 포유류에게는 22가지 섬유아세포 성장인자가 있는데 22개의 섬유아세포 성장인자는 약간씩 기능이 다르지만 주로 세포가 성장하는 데 관여하고 대사를 조절하거나 모양이나 형태를 바꾸는 등 생리조절작용에 관여하는 신호전달 단백질이다. 22가지 섬유아세포 성장인자 중에서 2번, 7번, 10번, 11번, 21번을 연구했는데 그중 21번은 지방 대사에 영향을 미치고 있어 신약 후보 물질 개발에 응용하게 되었다.

정보를 얻으면 이제부터 시작이라고 말하는 임형순 책임연구원. 다음은 인간과 고래 유전체를 비교하는 일을 시작했다. 예를 들어 유전자 중 염기 서열이 5개가 다르다고 하면 5개 모두를 다 바꾸기는 힘들다고 한다. 거부 반응을 일으키기 때문인데, 약효가 좋고 안정성을 높이려면 최소한으로 바꿔서 집어넣는 작업을 해야 한다. 말로 할 땐 금방 끝나는 일 같지만, 굉장히 오래 걸리는 일이기 때문에 인내력을 필요로 하는 과정이다. 무엇을, 어떻게 하는지를 이미 알고 있는 상태의 연구였기 때문에 그나마 연구 시간을 단축할 수 있었다. 알고 있는 사실을 기반으로 한 일이긴 하지만 증명된 것은 아니기 때문에 효능과 안정성을 높이기 위해 노력했다.

비알콜성 지방간염은 술을 마시지 않는데도 불구하고 중성지방이 간에 축적되어 대사 질환을 일으키는 염증이다. 간 경화나 간암으로 악화하지만, 아직 미국 FDA 승인이 난 치료제가 없는 것이 현실이다. 섬유아세포 성장인자 21번을 고래 유전자와 단백질 구조를 이용해서 개선된 단백질을 만들었고 이를 쥐에 실험한 결과 대사질환을 완화 시키는 효과를 얻을 수 있었다.

그림2: 모델 마우스를 이용하여 고래 유전체 기반 비알콜성 지방간염 치료제 효능 확인

* FGF21 : 섬유아세포 성장인자

그림3: 실험용 쥐를 이용한 개선형 세포 성장인자의 비알콜성 지방간염 개선 효과 비교

연구부터 실용화까지

최근 바이오 신약의 연구는 약효 장기 지속 형태로 개발하는 방향으로 발전하고 있다. 하루에 한 번 맞아야만 하는 주사제를 일주일에 한 번 맞는다면 삶의 질이 달라질 것이다. 이게 장기적으로 한 번 맞을 때 일주일 동안 지속된다든지 하면 더 좋지 않을까. 그래서 약효가 오래 지속할 수 있도록 다른 단백질을 붙이거나 나노기술을 활용하는 연구는 계속 진행하고 있다고 한다.

사실 신약 소개 개발이 쉬운 일이 아니다. 수십 년 넘게 몇천 개 물질 중에서 신약 소재가 실제 의약품으로 개발된 건 몇 개 되지 않는다. 연구자들은 논문을 쓰는 사람들이다 보니 논문만 쓰는 데 익숙하지만 응용해서 실질적으로 실용화 연구까지 해야 한다는 압박이 있는 편이라고 한다. 그래서 이번 연구도 실용화되기까지 아직 많은 과정이 남은 셈이다. 실용화되기까지를 10단계로 표현한다면 현재는 4~5단계 연구를 주로 하고 있다는 두 사람. 아직 가야 할 길이 한참 남았지만, 실용화라는 좋은 결실을 보기 위해서는 장기간에 걸친 꾸준한 연구, 대학교와 기업체와의 역할 분담과 협력 그리고 무엇보다도 예산지원이 핵심이라고 강조했다.

사진4: 새로운 연구 주제에 대해 밝은 표정으로 설명하는 이정현 책임연구원과 임형순 책임연구원

두 사람의 앞으로

새로운 연구에 대한 앞으로의 계획을 묻는 말에 임형순 책임연구원은 최근 단백질인 항체치료제가 세계적으로 연구 개발이 활발히 진행되고 있다며, 연골어류에 특이적인 항체가 있는데 이에 대해 연구도 하고 치료제나 진단 시약으로 개발할 수 있도록 연구할 계획이라고 밝혔다. 이정현 책임연구원은 연구하다 보면 이걸 하면 재미있겠다! 라는 주제가 있다고 한다. 그런 기본적인 호기심이 깊이 있는 연구로 이어지게 된다고. 고래 유전체 연구를 하고 나서 좋은 결과를 얻으면 그게 끝이 아니라 다음 후속 결과를 이용해서 어떤 연구 방향으로 갈까 고민을 하게 된다고 밝혔다. 현재도 이미 다양한 연구를 진행 중이지만 고래 유전체 연구 이후로도 더 나아가서 발전한 연구 주제가 무엇이 있을까 끊임없이 고민 중이라는 이정현 책임연구원. 인터뷰가 마무리되는 시점에서 마지막으로 하고 싶은 이야기로 팀워크 이야기를 꼽았다. 연구팀 시스템이 잘 돌아가게 하려면 계속해서 팀원과 좋은 팀워크를 유지하기 위해 노력한다고 말했다. 아무래도 개인 연구보다는 팀 연구로 많이 움직이기 때문에 팀 연구에서 가장 중요한 것은 팀워크라고 생각한다며 이정현 책임연구원은 웃으며 말했다.

* 본 기사는 코로나 방역수칙을 지켜 안전하게 촬영하였습니다.